Giữa năm 1960, Tỉnh ủy chính thức tiếp thu và triển khai trong Đảng bộ nội dung Nghị quyết 14 của Trung ương Đảng. Đêm 14 – 9 – 1960 nông dân khắp vùng nông thôn trong tỉnh cùng với toàn miền Nam đồng loạt nổi dậy, làm chủ nhiều xã, ấp, mở ra vùng giải phóng rộng lớn trong huyện An Biên. Các huyện Gò Quao, Giồng Riềng, Châu Thành, Hà Tiên hình thành được vùng giải phóng lõm.
Tháng 10 – 1960, Khu ủy điều động đồng chí Lâm Văn Thê, Bí thư Tỉnh ủy về khu, bổ sung làm Khu ủy viên; đồng chí Nguyễn Tấn Thanh (Chín Cửu) thay làm Bí thư Tỉnh ủy. Đồng chí Nguyễn Văn Thạnh (Năm Thạnh) làm Chánh văn phòng Tỉnh ủy.
Đầu năm 1961, cơ quan Tỉnh ủy đã có điện đài, cơ yếu để quan hệ với cấp trên (khu ủy) và 2 huyện Hà Tiên và Phú Quốc (Hà Tiên và Phú Quốc có điện đài, cơ yếu). Tỉnh Đội cũng có điện đài để quan hệ với Tỉnh ủy và Quân khu. Bấy giờ, ngoài phương thức giao thông công khai Tỉnh ủy còn mở rộng chỉ đạo mở rộng quan hệ giao bưu vận của tỉnh và huyện, phục vụ cho sự chỉ đạo được thống nhất.
Thời gian này, Tỉnh ủy vẫn đóng căn cứ ở Ngọn Xẻo Cạn (xã Đông Yên); chỉ đạo thành lập Mặt trận Dân tộc Giải phóng tỉnh Rạch Giá và làm lễ ra mắt Ủy ban Mặt trận tại Đập Đất (Xẻo Cạn). Cơ quan Tỉnh ủy đóng đài từ Kinh Mười Quang đến Kinh Ba; ăn ở tại các gia đình Hai Sái, Hai Phước, Bảy Mới và xóm Huế Túc.
Cuối năm 1961, cơ quan Tỉnh ủy dời qua Cây Bàng (xã Vĩnh Hòa), đóng từ Ngã Ba Kinh Nhỏ dài đến Ấp Khân. Dựa vào địa hình vườn tược và khu rừng sậy tiếp giáp Kinh Ba, Ngọn Xẻo Cạn. Cán bộ cơ quan ở với các gia đình Năm Sấm, Sáu Sét, Tư Tửng, Tư Sẽ…
Năm 1962, vùng U Minh Thượng nói chung và khu vực 3 xã căn cứ của Tỉnh ủy nói riêng, khá ổn định. Tỉnh ủy về đây, tập trung lãnh đạo, chỉ đạo phong trào đánh phá ấp chiến lược, đồng thời đẩy mạnh phong trào đấu tranh vũ trang, hỗ trợ cho các phong trào đấu tranh chính trị… Mùa khô 1962, khu vực lòng chảo, Bắc sông Cái Lớn (gồm Gò Quao, Giồng Riềng) tỉnh mở được một số căn cứ lõm có thể liên hoàn với các xã Vĩnh Tuy, Vĩnh Hòa Hưng (Giồng Riềng). Lúc này, do yêu cầu chỉ đạo chung, Tỉnh ủy dời về Vĩnh Hòa Hưng; đóng từ Kênh Bảy Kề qua Diều Gà; ăn ở trong các gia đình: Ba Tánh, Tám Nhơn, Bảy Khinh, Hai Liễu, Sáu Việt, Ba Bắc. Đồng chí Nguyễn Tấn Thanh, Bí thư Tỉnh ủy họp, trong nhà và ngoài vườn có làm hầm bí mật. Thời gian Tỉnh ủy ở Vĩnh Hòa Hưng, từng lúc có di dời qua Ngã Cạy, Ba Doi, Kinh Bốn Thước… Bộ phận điện đài ở Kinh Sáu Kim, Cơ yếu ở Kinh Ba Hưởng, Trạm Giao liên ở Kinh Ba Huân. Đội phòng thủ bấy giờ đã phát triển thành trung đội; phân ra đóng ở Kinh Bảy Kề và đóng chốt hai đầu kinh để bảo vệ Tỉnh ủy.
Đầu năm 1963, cơ quan Tỉnh ủy dời trở về U Minh Thượng, ngay căn cứ cũ ở xã Vĩnh Hòa; đóng từ Ngã Ba Cây Bàng lên Ấp Khuân, nơi có đông đồng bào Khmer sinh sống. Cơ quan cất chòi trong đám sậy, trên bờ kinh Lộ Mới (tư Ấp Khuân qua Xẻo Cạn); chủ yếu ở trong các gia đình: Năm Sấm, Sáu Sét, Tư Nhiều, Tư Tửng, Tám Hưng, Ba Tọng, Tư Cao, Sáu Chiêm… Các cuộc họp của Tỉnh ủy thường họp ở vườn nhà các gia đình Năm Sấm, Sáu Sét, Ba Tỷ… Lúc tình hình căng thẳng, các cuộc họp của Tỉnh ủy được tổ chức trong rừng.
Giữa tháng 10 – 1963, đồn Nhà Ngang bị diệt; xã Vĩnh Hòa được giải phóng. Cùng lúc, ta đẩy mạnh phá ấp chiến lược trên tuyến kinh xáng Xẻo Rô; vùng giải phóng An Biên được mở rộng. Cơ quan Tỉnh ủy dời xuống, ở cặp ven sông Cái Lớn, từ Rạch Thầy Quơn dài lên Rọ Rùa, Vĩnh Thạnh, Vĩnh Hưng, giáp Kinh Ba. Ở đây có địa hình tốt; vườn tược, lá dừa nước bịt bùng hai bên sông rạch. Văn phòng Tỉnh ủy ở tại các gia đình Ba Cẩn, Tư Hiền, Ba Khoai, Bảy Tắc…
Cuối năm 1964, Tỉnh ủy chỉ đạo đẩy mạnh bao vây, đánh lấn Chi khu Hiếu Lễ (Thứ Mười Một, An Biên). Đến ngày 8 – 1 – 1965, địch ở quận lỵ Hiếu Lễ rút chạy, ta giải phóng hoàn toàn các xã Đông Thạnh, Đông Hưng và Vân Khánh; nói liền với các xã giải phóng của huyện Vĩnh Thuận, vùng ruột U Minh Thượng; cùng với U Minh Hạ trở thành vùng giải phóng rộng lớn ở miền Tây Nam bộ.
Sau khi giải phóng Hiếu Lễ, Tỉnh ủy chỉ đạo cho Huyện ủy An Biên và Huyện ủy Vĩnh Thuận đẩy mạnh xây dựng vùng căn cứ giải phóng vững mạnh toàn diện.













